Ya se están utilizando los dos ‘antybodies’ monoclonales descubiertos en Nueva York para diseñar y producir a gran escala una nueva terapia que evita que las personas infectadas por SARS-CoV-2 lleguen a desarrollar síntomas graves
Este tratamiento, en cuyo desarrollo participa el premio Nobel 2020 Charles Rice, estimula el sistema inmunitario y se ha demostrado que es eficaz contra mutaciones y nuevas variedades agresivas del nuevo coronavirus como la brasileña o la sudafricana
Los Rockefeller’s novel monoclonal antibody (mAb) secuenciados por este instituto son muy potentes para bloquear la proteína S de la espícula del SARS-CoV-2 y neutralizar la acción del virus y han sido diseñados para permanecer activos más tiempo que los anticuerpos típicos en el torrente sanguíneo
Un siglo después de su primera donación filantrópica a la Cruz Roja, la Rockefeller Foundation, impulsora inicial del primer instituto sanitario de Manhattan, ha vuelto a demostrar su agilidad como ‘non profit’ con la «rápida respuesta frente a la pandemia, colaborando con todo tipo de medios humanos y estructurales con la Administración Federal estadounidense y con las compañías privadas»
Un reportaje de: Eduardo Fernández G. / Terabithia Press / MAD / SPA
Fotografías e ilustraciones cortesía de Rockefeller University
Con resultados prometedores de los estudios preclínicos y con varios ensayos en humanos en curso, la Rockefeller University de Nueva York ha dado el siguiente paso en la búsqueda de soluciones a la pandemia con un novedoso tratamiento para las personas infectadas por el nuevo coronavirus. Y lo ha hecho «con el objetivo de «permitir una distribución mundial asequible» en colaboración con la biofarma global Bristol Myers Squibb (BMS), que en España tiene su sede en Las Tablas, en Madrid, y lleva años logrando avances continuos y significativos en el tratamiento con inmunoterapia de determinado tipo de tumores, como pulmón, riñón o cabeza y cuello, aparte de otro tipo de fármacos para dolencias cardiovasculares y otras patologías graves, incluidas las denominadas enfermedades raras.
Esta universidad neoyorquina y su hospital asociado, cuya rama sanitaria tiene su origen en el Instituto Rockefeller (primer centro de investigación biomédica fundado en Estados Unidos a principios del Siglo XX) ha comunicado que «ha suscrito un acuerdo de licencia con BMS para avanzar en el desarrollo de un fármaco (basado también en la activación de las defensas del propio organismo) compuesto por dos anticuerpos monoclonales que han sido descubiertos en laboratorios de la propia universidad». Estos ‘antybodies’ se están utilizando para diseñar un novedoso tratamiento administrable en estadíos tempranos, que pueda evitar que las personas ya infectadas por el virus SARS-CoV-2 terminen desarrollando la enfermedad en su afección grave y necesiten ser hospitalizadas.
Anticuerpos monoclonales potentes y duraderos en sangre
Los anticuerpos monoclonales ‘Rockefeller’s novel monoclonal antibody’ (mAb) descubiertos por los científicos de Manhattan «son muy potentes para bloquear la proteína de la espícula del SARS-CoV-2 y neutralizar el virus, y han sido diseñados para durar más en el torrente sanguíneo que los anticuerpos típicos», según informan los portavoces de la Rockefeller. Los datos preclínicos sugieren que «podrían neutralizar eficazmente el virus con la administración de una dosis baja, lo cual permitiría tratar a grandes poblaciones de pacientes, posiblemente mediante inyecciones intramusculares o subcutáneas en lugar de transfusiones de sangre», ventaja ésta que facilitaría la ampliación a futuro del acceso de la población a la terapia monoclonal en países y comunidades con medios sanitarios precarios y economías débiles y también en regiones desarrolladas pero cuyos recursos médicos son ahora limitados o están desbordados por la expansión geométrica de los contagios por el nuevo coronavirus. Se trata de, ante el fracaso generalizado para evitar la trasmisión comunitaria o la lentitud con que las vacunas podrán ser administradas a toda la población, minimizar los efectos de la dolencia y debilitar al virus para contribuir a frenar la expansión incontrolada a la que nos enfrentamos en este momento.
Esta terapia monoclonal, si bien técnicamente no impide el contagio vírico y la multiplicación del patógeno en el organismo como lo haría una vacuna eficaz, está orientada en principio a que la enfermedad no sea agresiva una vez la persona se ha infectado, lo cual, aparte de evitar sufrimiento y salvar vidas, contribuiría a descongestionar los sistemas de salud hospitalarios, en primer término, y a frenar la escalada de trasmisión en una segunda fase, según nos explican los expertos del centro universitario neoyorquino. Los investigadores reiteran que «sólo estamos en el comienzo de la búsqueda de soluciones eficaces y permanentes por esta vía inmunoterápica», pero se muestran convencidos de que, según se vaya avanzando en ensayos y en posterior administración terapéutica, «el campo de acción contra el virus y sus efectos en el organismo se ampliará enormemente». Ayudar al organismo humano a defenderse por sí mismo de los patógenos estimulando sus defensas innatas y, como ya se ha demostrado, a combatir por ejemplo las células tumorales con sus propias defensas adquiridas con la administración de inmunoterapias, forma ya parte del presente de la medicina; y su proyección a futuro es enorme, pues cada vez se cuenta con más medios para desarrollo e investigación. Lo cierto es que nunca antes en la historia de la medicina y la farmacología se había avanzado de una forma tan rápida y precisa en la investigación de terapias contra una enfermedad global pandémica tan agresiva, tanto preventivas como paliativas. La obtención de diferentes tipos de vacunas en un plazo insólito de tiempo es buen ejemplo de ello.
Los científicos del laboratorio del experto en inmunología, virología y mibrobiología Michel C. Nussenzweig, de la propia universidad, han sido quienes han descubierto estos «potentes anticuerpos monoclonales», que luego caracterizaron junto con los investigadores de los laboratorios del virólogo Paul Bieniasz y el Nobel 2020 Charles M. Rice, también en el Instituto Rockefeller, en colaboración con el grupo californiano de la profesora Pamela Bjrokman.
«Las terapias con anticuerpos monoclonales pueden salvar vidas y se necesitan con urgencia, ya que los hospitales continúan desbordados por repetidas oleadas de infecciones y aún faltan varios meses para que las vacunaciones puedan ser masivas», explican estos investigadores. El equipo de Nussenzweig viene trabajando hace tiempo en avanzados estudios sobre los aspectos moleculares del sistema inmunitario humano y sus respuestas adaptativas, utilizando una combinación de bioquímica, biología molecular y genética. Este investigador lidera estudios de terapias contra los virus HIV y SARS-CoV-2, entre otros, basadas en la administración de anticuerpos.
Nussenzweig desarrolló un método muy eficaz para purificar las «células B» que generan anticuerpos específicos de interés en procesos inmunes mediante la clonación de los genes que producen estos anticuerpos, siendo así posible la producción en grandes cantidades para uso clínico del material genético. Este método fue eficaz para desarrollar un tratamiento para la prevención y el control de la infección por VIH y es esencialmente la misma técnica que se ha empleado ahora con el nuevo coronavirus. Si este compendio de avances hubiera sido mirado desde la perspectiva de la biomedicina de principios del Siglo XXI se diría que es éste un trabajo de ciencia futurista, pero hoy es realidad.
Eficaz contra mutaciones y nuevas variedades del virus
Paralelamente, los anteriores equipos universitarios han realizado estudios de laboratorio -recientes- que indican que la combinación de estos dos anticuerpos es activa contra las mutaciones relacionadas con el SARS-CoV-2 y las principales variantes emergentes y ya conocidas. De ahí que el tratamiento también podría ayudar a movilizar la respuesta inmunitaria del organismo frente a las nuevas variantes del SARS-CoV-2 descubiertas en Reino Unido, Sudáfrica y Brasil, que ya se consideran extendidas por todo el mundo, así como frente a mutaciones del patógeno que aún no han surgido o se desconocen pero que, «con total probabilidad, aflorarán durante los próximos meses y años». Y en opinión de los principales virólogos de la comunidad científica internacional, podrían bien debilitarse, bien resurgir de forma más infectiva y agresiva, pues determinadas pautas de comportamiento del SARS-CoV-2 han sorprendido a la comunidad científica.
Reducir la capacidad de mutación de virus
Esta universidad comenzó los ensayos clínicos en humanos con este tratamiento experimental a mediados del mes de enero de 2021. Dado que los dos anticuerpos descubiertos en Nueva York por la Rockefeller «bloquean el virus con mecanismos de acción ligeramente diferentes», los investigadores creen que «su combinación reducirá la capacidad del virus para mutar y desarrollar resistencia a esta terapia». Los tratamientos con anticuerpos monoclonales imitan las proteínas que el cuerpo produce de forma natural para repeler los virus. Constituyen una de las pocas terapias desarrolladas con éxito para evitar que empeore progresivamente el diagnóstico de los pacientes con síntomas tempranos de covid y necesiten tratamiento hospitalario, según nos explican desde la universidad: «Lo que comienza a menudo con febrícula o con los síntomas típicos de un simple o leve catarro se ha demostrado que transcurrida una semana o más días puede derivar, en ciertos casos, en neumonía bilateral y otras patologías muy graves, hasta en personas inicialmente sanas y sin riesgos asociados, que incluso obligue a someter al enfermo a ventilación mecánica».
La administración del fármaco se está estudiando y probando tanto de forma intravenosa como en inyección subcutánea. Si finalmente se logra desarrollar este último sistema, podría suponer una gran ventaja en la aplicación terapéutica de los anticuerpos monoclonales, ya que la mayoría de los tratamientos de este tipo requieren que los pacientes acudan a centros sanitarios para recibir la dosis por vía intravenosa y se necesita al menos una hora para administrar el vial a cada persona.
El sistema inmune protege a todos los vertebrados de infinidad de patógenos. Nuestro organismo desarrolla dos tipos de respuestas autoinmunes para protegerse: una innata y otra adaptativa. Las respuestas inmunitarias adaptativas son llevadas a cabo principalmente por los linfocitos, que generan un repertorio de receptores inmunes que reconocen casi cualquier antígeno. La mayoría de estos receptores tienen una afinidad relativamente baja por sus antígenos y deben refinarse mediante hipermutación somática, lo que produce anticuerpos de alta afinidad que protegen contra la mayoría de los patógenos, incluido el VIH-1. La hipermutación y la selección ocurren en compartimentos microanatómicos especializados llamados centros germinales. El laboratorio de Nussenzweig investiga la base molecular de esta hipermutación y la selección de células productoras de anticuerpos de alta afinidad en el centro germinal.
Parte de los rendimientos obtenidos por la comercialización internacional del fármaco serán reinvertidos en la propia universidad
Al evaluar el plasma sanguíneo de los pacientes recuperados de Covid-19, la doctora Marina Caskey (investigadora clínica y profesora especializada en la última década en ensayos con inmunoterapia contra enfermedades infecciosas) y sus colegas del Michel Nussenzweig’s Laboratory of Molecular Immunology identificaron estos anticuerpos adecuados para el desarrollo de fármacos.
Tras comprobar los resultados iniciales de un ensayo clínico de fase 1 realizado en el Hospital de la Universidad Rockefeller, fue cuando los investigadores de Bristol Myers Squibb y los científicos de la universidad decidieron trabajar conjuntamente en el proceso de desarrollo de más estudios que confirmen su eficacia contra el virus. Como primera derivada, Bristol Myers Squibb será la única compañía encargada de desarrollar, fabricar y comercializar esta terapia a nivel mundial y parte de los beneficios obtenidos por la patente del producto serán reintegrados a la propia universidad para que ésta pueda continuar e intensificar su labor de investigación en covid y otras áreas sanitarias.
«Esperamos seguir trabajando con la Universidad Rockefeller en este esfuerzo crucial», dijo Ho Sung Cho, vicepresidente de Discovery Biotherapeutics de BMS: “Bristol Myers Squibb ha apoyado el desarrollo y la fabricación de suministros clínicos para Rockefeller con el objeto de comenzar el ensayo de fase 1 y reiteramos nuestro compromiso social como compañía para aprovechar todas nuestras capacidades y recursos en un esfuerzo por desarrollar y llevar rápidamente este tratamiento potencial a los pacientes y seguir abordando aún más los desafíos a los que nos somete la pandemia».
«Los dos anticuerpos altamente eficaces contra el SARS-CoV-2 tienen el potencial de desempeñar un papel importante en el tratamiento», dijo el bioquímico Richard P. Lifton, presidente de la Universidad Rockefeller. “Se necesitan con urgencia nuevas opciones de tratamiento que traten enfermedades leves a moderadas y prevengan el desarrollo de enfermedades graves en pacientes de alto riesgo. Nuestra colaboración con BMS nos ayudará a acelerar los plazos de desarrollo y respaldará la entrega rápida a los pacientes».
Foto: Brian Ach / Howard Hughes Medical Institute. Rockefeller University
La universidad de investigación biomédica líder en el mundo
La Rockefeller de Manhattan es la universidad de investigación biomédica líder en el mundo y se dedica a «realizar investigaciones innovadoras y de alto impacto para mejorar la comprensión de la vida en beneficio de la humanidad». El enfoque de la universidad hacia la ciencia, con setenta profesores seleccionados por sus aportaciones altamente innovadoras, ha logrado muchas de las contribuciones más revolucionarias y transformadoras del mundo a la biología y la medicina. Durante los 120 años de historia de Rockefeller University, los científicos de Rockefeller han ganado 26 premios Nobel, 24 premios Albert Lasker de investigación médica y 20 medallas nacionales de ciencia. «Los científicos de Rockefeller trabajan actualmente en 25 laboratorios de la universidad para desarrollar tratamientos novedosos y protocolos de prueba mejorados, y se centran tanto en el SARS-CoV-2 como en otros coronavirus que pueden surgir en el futuro. Los proyectos incluyen el desarrollo de anticuerpos y otras terapias capaces de prevenir o tratar la infección; la búsqueda de pequeñas moléculas que inhiban la actividad de proteínas virales o humanas necesarias para la replicación viral; y la creación de nuevos sistemas in vitro para probar tratamientos potenciales. También están adoptando varios enfoques para identificar nuevas vulnerabilidades del virus, incluidos estudios genómicos de humanos con respuestas inusuales a la infección y pantallas basadas en células que utilizan la tecnología de edición de genes CRISPR», explica la dirección de la universidad.
Bristol Myers Squibb, por su parte, es una compañía biofarmacéutica global cuya misión es descubrir, desarrollar y entregar medicamentos innovadores que ayuden a los pacientes a prevalecer sobre enfermedades graves. Entre otras ramas de investigación, está especializada en inmunoterapia oncológica y ha logrado en los últimos años muy relevantes avances en tratamientos para ciertos tipos de tumores que no respondían a tratamientos como la quimioterapia.
Una historia secular de éxito del mecenazgo de las ciencias y un modelo de filantropía norteamericana orientada a la salud
Por Eduardo Fernández
Tras la muerte de su nieto por escarlatina en 1901, el empresario y filántropo John Davison Rockefeller impulsó decididamente el centro de investigación que había estado diseñando durante tres años con el apoyo de su asesor comercial y filantrópico, el clérigo baptista Frederick T. Gates, y de su hijo John D. Rockefeller Jr. Ése fue el germen de la actual universidad neoyorkina. En el momento de la fundación del Rockefeller Institute for Medical Research, a principios del siglo pasado, enfermedades infecciosas como la tuberculosis, la difteria y la fiebre tifoidea se consideraban las mayores amenazas conocidas para la salud humana. Centros de investigación en Europa, como los Institutos Koch y Pasteur, estaban investigando con éxito los patógenos en laboratorio para intentar comprender los mecanismos de infección de ésas y otras enfermedades. Siguiendo el ejemplo de esos laboratorios de referencia europeos, el Instituto Rockefeller pronto se convirtió en el primer centro de investigación biomédica de los Estados Unidos.
John D. Rockefeller (1839-1937), neoyorkino de origen renano, era un inversor de éxito en la industria petrolera y fundador de la Standard Oil, una gigantesca compañía que llegó a controlar la extracción, refino y distribución del crudo de Estados Unidos, lo que le convirtió en el hombre más rico de su tiempo. La Standard fue durante cuatro décadas la petrolera más grande del mundo. Pero buena parte del éxito de la carrera filantrópica del magnate fue de Fred Gates, quien modificó el procedimiento inicial de mecenazgo del magnate Rockefeller -consistente en repartir pequeñas sumas a destinatarios específicos- y lo sustituyó por un proceso general de establecer fundaciones fuertes y muy bien financiadas que fueran dirigidas por expertos en las materias que operaban. Rockefeller creía en la medicina tradicional, pero Gates le convenció de que podría tener mayor impacto en la sociedad invirtiendo en la modernización de la medicina, especialmente induciendo reformas en la educación universitaria y en la formación de los sanitarios, patrocinando investigaciones para identificar curas y erradicando enfermedades como el anquilostoma. Luego fue Rockefeller Jr. quien tomó el control de las actividades filantrópicas de la familia y de la red de fundaciones. Y así, hasta nuestros días, numerosas fundaciones familiares derivadas de la visión del magnate siguen operando actualmente.
Al principio, el Instituto Rockefeller otorgó subvenciones para estudiar, entre otros problemas de salud pública, la contaminación bacteriana en el suministro de leche de Nueva York. Desde muy al principio, los investigadores del Rockefeller hicieron importantes contribuciones para comprender y curar enfermedades: Simon Flexner, el primer director del instituto, desarrolló un nuevo sistema de administración para un suero anti-meningitis; Hideyo Noguchi estudió el microbio de la sífilis y buscó la causa de la fiebre amarilla; Louise Pearce desarrolló un medicamento para combatir la enfermedad del sueño africana; y Peyton Rous dedujo que determinados tipos de cáncer pueden ser causados por virus.
El Hospital Rockefeller se fundó en 1910 y sus investigadores estudiaron la de forma temprana la poliomielitis, las enfermedades cardíacas y la diabetes, entre otras dolencias. Este entorno hospitalario especial, consolidado antes de la Gran Depresión, sirvió de modelo para docenas de centros de investigación clínica establecidos en décadas posteriores. En 1913, el eterno candidato al Nobel Oswald T. Avery, uno de los primeros biólogos moleculares y pionero de la inmunología química, ya comparó en el Instituto Rockefeller la intensidad de la virulencia entre las diferentes cepas de neumococo, una bacteria que causa neumonía grave. La investigación del doctor Avery condujo al desarrollo de la primera vacuna para la neumonía neumocócica, pero también permitió a este médico y a sus colegas Colin M. MacLeod y Maclyn McCarty a lograr un descubrimiento inesperado en 1944. Demostraron que el ácido desoxirribonucleico (ADN) es la molécula que transmite información hereditaria, un hallazgo científico de los más importantes de la historia de la biología, que marcaría el rumbo de la investigación biológica durante el resto del Siglo XX y el desarrollo de todo tipo de terapias génicas. El primero en observar el ADN había sido el bioquímico suizo Frederich Miescher, a finales del Siglo XIX, quien concluyó que había aislado un componente biológico no descrito previamente, asociado casi exclusivamente con el núcleo celular, pero poco podía imaginar que estaba, aunque casi a ciegas, dando los primeros pasos de la genómica moderna.
A medida que fueron contando con más medios, otros investigadores de Rockefeller Hospital de Manhattan modernizaron paso a paso la ciencia de la biología celular en las décadas de los Cuarenta y Cincuenta. Haciendo uso del microscopio electrónico recientemente desarrollado, que proporcionó un aumento cientos de miles de veces mayor que el de los microscopios ópticos tradicionales, los científicos de Rockefeller también fueron los primeros en conseguir ver con detalle el interior de las células. Demostraron que el líquido de su interior contiene estructuras únicas con funciones precisas y determinadas y condujeron así a esta rama de la ciencia celular hasta la era moderna. En 1965, el Instituto Rockefeller se convirtió en la Universidad Rockefeller y cincuenta años después ha becado ya a más de mil doctorandos Ph.D.
Si bien la Rockefeller se centra en la formación de la próxima generación de científicos, la investigación biomédica se ha mantenido en el centro de la misión de esta universidad, siendo la clave de hallazgos como el que en esta ocasión ha dado lugar a una terapia eficaz contra la covid. Por citar sólo algún ejemplo destacado, esta universidad -sólo en la última década- ha desarrollado un poderoso agente que puede atacar y eliminar la bacteria del ántrax; impulsó tres nuevas clases de medicamentos contra la hepatitis C; mostró que una cepa normal de estafilococos requería solo 90 días para mutar y hacerse resistente al antibiótico; descubrió un nuevo vínculo entre la depresión y la serotonina, la sustancia química del cerebro que regula el estado de ánimo, el sueño y la memoria; y fotografió por primera vez el nacimiento de partículas de VIH en una célula viva.
Una fundación pionera en el desarrollo de vacunas
Fundada en 1913 con una dotación inicial de 250 millones de dólares donados por el magnate del petróleo, desde su primera subvención a la Cruz Roja estadounidense hace más de un siglo, hasta la gran variedad de iniciativas sociales que hoy lleva a cabo, la Fundación Rockefeller se ha forjado una magnífica reputación internacional por su gran capacidad para generar alianzas público privadas y universidad/empresa y desarrollar continuas innovaciones para fomentar un cambio transformador. En la primera mitad del Siglo XX se centró ya en la salud pública y la capacitación médica y financió la Escuela Johns Hopkins de Higiene y Salud Pública.
La Rockefeller Foundation colabora estrechamente con la Universidad Rockefeller, pero son entes diferentes que no mantienen relación jurídica entre sí, aunque colaboran en numerosos programas de investigación y la fundación apoya económicamente de forma regular programas llevados a cabo por el hospital neoyorquino fundado por la familia. La fundación ha desarrollado durante su historia vacunas para ayudar a erradicar enfermedades como la fiebre amarilla y la malaria, y orienta en la actualidad su actividad con el propósito de liderar una revolución verde. Es una de las organizaciones filantrópicas estadounidenses más respetadas y arraigadas y ha demostrado la agilidad que puede tener una entidad ‘non profit’ sólida y solvente (en la actualidad sus donaciones a organizaciones e individuos de todo el mundo ascienden al un total de 17.000 millones de dólares) como esta, como se ha podido comprobar con la rápida respuesta de la fundación a la pandemia, colaborando con todo tipo de medios humanos y estructurales con la Administración Federal y con las compañías privadas. Richard D. Parsons preside el patronato de la fundación y Manisha Bhinge es la directora de operaciones de los programas de salud.
Más información sobre el comportamiento de los anticuerpos en el siguiente paper:
Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2 | Nature
Descarga en:
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03207-w.pdf
Abstract
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has infected 78 million individuals and is responsible for over 1.7 million deaths to date. Infection is associated with the development of variable levels of antibodies with neutralizing activity, which can protect against infection in animal models. Antibody levels decrease with time, but, to our knowledge, the nature and quality of the memory B cells that would be required to produce antibodies upon reinfection has not been examined. Here we report on the humoral memory response in a cohort of 87 individuals assessed at 1.3 and 6.2 months after infection with SARS-CoV-2. We find that titres of IgM and IgG antibodies against the receptor-binding domain (RBD) of the spike protein of SARS-CoV-2 decrease significantly over this time period, with IgA being less affected. Concurrently, neutralizing activity in plasma decreases by fivefold in pseudotype virus assays. By contrast, the number of RBD-specific memory B cells remains unchanged at 6.2 months after infection. Memory B cells display clonal turnover after 6.2 months, and the antibodies that they express have greater somatic hypermutation, resistance to RBD mutations and increased potency, indicative of continued evolution of the humoral response. Immunofluorescence and PCR analyses of intestinal biopsies obtained from asymptomatic individuals at 4 months after the onset of coronavirus disease 2019 (COVID-19) revealed the persistence of SARS-CoV-2 nucleic acids and immunoreactivity in the small bowel of 7 out of 14 individuals. We conclude that the memory B cell response to SARS-CoV-2 evolves between 1.3 and 6.2 months after infection in a manner that is consistent with antigen persistence.